Inspirado por um programa militar americano, Operação: Lioness segue as agentes Joe, Kaitlyn e Cruz enquanto elas embarcam em uma perigosa missão secreta para impedir o próximo 11 de setembro.
Em Operação Lioness, uma fuzileira naval marcada por traumas está determinada a fazer de tudo para derrubar uma organização terrorista. Na série produzida por Nicole Kidman e Zoe Saldana, Cruz Manuelos (Laysla de Oliveira) é recrutada pela CIA para se infiltrar entre as mulheres de terroristas. Para sobreviver a diversas situações de vida ou morte e evitar ao máximo erros que podem custar sua própria segurança, e do país, ela é treinada e orientada por Joe (Zoe Saldana), a chefe da Operação Lioness.
Inspirada em um programa real da CIA, a trama gira em torno de Cruz Manuelos, uma jovem fuzileiro que é contratada para ajudar a derrubar uma grande organização terrorista que trabalha internamente. Em meio a obstáculos e traições, ela tenta o seu melhor para descobrir a verdade.