Leonard e Sheldon são dois jovens cientistas que moram juntos, sabem tudo de física, mas não parecem saber como se relacionar com mulheres. Seus únicos amigos são Howard e Rajesh, mas tudo pode mudar quando conhecem a nova vizinha, a bela Penny, que logo encanta Leonard.
Na sitcom The Big Bang Theory, Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) e Sheldon Cooper (Jim Parsons) são dois físicos brilhantes que trabalham no Instituto de Tecnologia da Califórnia e dividem um apartamento em Pasadena. Leonard vem de uma família cheia de prodígios e tem de lidar com a expectativa opressora de seus parentes. Por outro lado, Sheldon frequentou faculdade desde cedo, é o garoto de ouro do Texas com dois doutorados, mestrados e, mesmo assim, tem pouquíssimo traquejo social para se relacionar com outros seres humanos. Leonard e Sheldon passam a maior parte do tempo com os amigos Howard (Simon Helberg) e Raj (Kunal Nayyar), dois cientistas que também amam cinema, quadrinhos e videogames. A dinâmica do quarteto muda quando Penny (Kaley Cuoco), uma jovem atraente e aspirante a atriz, se muda para o apartamento da frente, encantando Leonard logo de cara. Apesar de ser muito diferente dos rapazes, aos poucos Penny se aproxima dos Geeks.
No início, o universo de Sheldon e Leonard se resumia à ciência, video games e filmes que consumiam no apartamento que dividiam. Isso mudando quando conhecem sua nova vizinha, Penny, que começa a fazer com que a dupla precise desenvolver as técnicas de socialização com pessoas fora do meio acadêmico. A partir de então, o espectador é apresentado ao resto do grupo, que passa a arrancar gargalhadas com sua maneira desengonçada e engessada de lidar com problemas do cotidiano.
